Avhandlingar och publikationer

Towards individualised treatment of tuberculosis

Publicerad 16 december 2025

Katarina Niward

Sammanfattning

Varje år utvecklar cirka 10 miljoner individer tuberkulos (tbc). Globalt är tbc den främsta dödsorsaken orsakat av ett infektiöst agens och överträffar både malaria och HIV. Nuvarande behandlingsregimer är långa och innebär därför en risk för bristande följsamhet och utveckling av förvärvad läkemedelsresistens, vilket återspeglas i ökningen av multiresistent (MDR) och tbc med extensiv resistens (XDR). Detta kräver ett ansvarsfullt användande av befintliga tbc-läkemedel och optimering av behandlingsstrategier.

Syftet med denna avhandling var att undersöka de nuvarande brytpunkterna för resistensbestämning för Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD) vid tbc-behandling samt att utforska rollen för terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM) för att optimera tbc-behandling. Läkemedelsresistens hos M. tuberculosis uttrycks längs en kontinuerlig skala och för vissa läkemedel kan den identifieras som låg- och höggradig resistens. Detta har återspeglats bristfälligt i de binära brytpunkter som används idag för tbc-läkemedel.

Resultat från gensekvensering och fenotypisk resistensbestämning av ofloxacin och levofloxacin jämfördes i studie I och nuvarande brytpunkter visade sig felklassificera upp till 25 % av M. tuberculosis-isolat med resistensmutationer i gyrA som känsliga för fluorokinoloner. Detta fynd kan ha betydelse för klassificeringen av XDR-tbc, behandling av MDR-tbc och utvärdering av fluorokinoloner i kliniska studier. Studie II var en prospektiv kohortstudie av läkemedelskänslig tbc i Sverige, där läkemedelskoncentrationer av förstahandsläkemedel mättes tillsammans med bakteriernas känslighetsnivå definierad av den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av M. tuberculosis. Läkemedelskoncentrationer under referensintervallet (16–42 %) var vanliga och mest uttalade för rifampicin (13/31, 42 %). En explorativ undersökning av PK/PD parametrar visade en bred variation av kvoter mellan läkemedelsexponering och MIC. Rifampicin uppvisade större individuella variationer över tid under tbc-behandling jämfört med isoniazid. I studie III jämfördes
plasmakoncentrationer av rifampicin med uppmätt läkemedelsaktivitet (TDA) och resultaten visade att rifampicinnivåer, men inte nivåer av övriga förstahandsläkemedel, korrelerade med TDA. Patienter med rifampicinnivåer under 8 mg/L hade signifikant lägre läkemedelsaktivitet mätt med TDA. Detta fynd stödjer användningen av TDA som en potentiell indikator för låg rifampicinexponering i resurssvaga miljöer utan tillgång till läkemedelskoncentrations-analys. Studieupplägg i studie II har vidareutvecklats i studie IV, som är en prospektiv kohortstudie av MDR-tbc i Kina, där läkemedelsexponering kommer att undersökas i relation till individuell bakteriell MIC och behandlingsutfall.

Sammanfattningsvis betonar arbetet i denna avhandling vikten av tillförlitlig resistensbestämning av M. tuberculosis och behovet av att omvärdera de nuvarande brytpunkterna. Terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM) baserad på läkemedelskoncentrationer och MIC är ett användbart verktyg för att undvika suboptimal läkemedelsexponering och individualisera tbc-behandlingar. Sådana strategier kan förbättra behandlingsregimer och förhindra ytterligare utveckling av resistens.

Ingående arbeten

I. Niward K, Ängeby K, Chryssanthou E, Paues J, Bruchfeld J, Jureen P, Giske CG, Kahlmeter G, Schön T. Susceptibility testing breakpoints for Mycobacterium tuberculosis categorize isolates with resistance mutations in gyrA as susceptible to fluoroquinolones: implications for MDR-TB treatment and the definition of XDR-TB. J Antimicrobial Chemotherapy. 2016;71(2):333-8.

II. Niward K, Davies Forsman L, Bruchfeld J, Chryssanthou E, Carlström O, Alomari T, Carlsson B, Pohanka A, Mansjö M, Jonsson Nordvall M, Johansson AG, Eliasson E, Werngren J, Paues J, Simonsson USH, Schön T. Distribution of plasma concentrations of first-line anti-TB drugs and individual MICs: a prospective cohort study in a low endemic setting. J Antimicrobial Chemotherapy. 2018;73(10):2838-45.

III. Niward K, Ek Blom L, Davies Forsman L, Bruchfeld J, Eliasson E, Schön T, Chryssanthou E, Paues J. Plasma Levels of Rifampin Correlate with the Tuberculosis Drug Activity Assay. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2018;62(5):e00218-18.

IV. Davies Forsman L, Niward K, Hu Y, Zheng R, Zheng X, Ke R, Cai W, Hong C, Li Y, Gao Y, Werngren J, Paues J, Kuhlin J, Simonsson USH, Eliasson E, Alffenaar JW, Mansjö M, Hoffner S, Xu B, Schön T, Bruchfeld J. Plasma concentrations of second-line antituberculosis drugs in relation to minimum inhibitory concentrations in multidrug-resistant tuberculosis patients in China: a study protocol of a prospective observational cohort study. BMJ Open. 2018;8:e023899.

 

Katarina Niward
Linköpings Universitet 2019