Avhandlingar och publikationer
Pneumococcal vaccination ininflammatory rheumatic disease andin splenectomy patients – From antibody response to memory cells
Publicerad 6 maj 2021
Per Nived
Sammanfattning
Inflammatoriska reumatiska sjukdomar är förenade med en ökad risk för allvarliga infektioner, dels beroende på grundsjukdomen, men även till följd av komorbiditeter och immunosuppressiv behandling. En betydande andel av dessa infektioner orsakas av pneumokocker och kan potentiellt förbyggas genom vaccination. Kunskapen kring olika antireumatiska behandlingars eventuella inverkan på vaccinsvar är bristfällig. Splenektomerade patienter är också en viktig målgrupp för pneumokockvaccination pga den livslångt ökade risken för infektioner orsakade av kapslade bakterier.
Det övergripande syftet med avhandlingsarbetet var att undersöka antikroppssvar efter immunisering med pneumokockvaccin hos patienter med inflammatorisk reumatisk sjukdom, i relation till antireumatisk behandling, och hos splenektomerade patienter.
I delarbete I, undersöktes följsamhet till vaccinationsrekommendationer i en kohort av splenektomerade patienter som också erbjöds uppdaterad immunisering. Graden av pneumokockvaccination var ganska god (81 %), medan vaccination mot meningokocker var klart bristfällig, där endast 23 % av patienter hade dokumenterad vaccination. Deltagare som tidigare enbart fått 23-valent polysackaridvaccin (PPV23), immuniserades men en dos 13-valent konjugatvaccin (PCV13) och antikroppssvar mättes före och 4-6 veckor efter vaccination. Höga nivåer av pneumokockspecifika antikroppar sågs efter tidigare immunisering med PPV23 (medel 5 år) och PCV13 var immunogent med ökningar av antikroppar för 9/12 studerade serotyper.
Akuta infektioner är en viktig orsak till ökad mortalitet vid systemiska vaskulitsjukdomar. I en andra delstudie av konsekutiva patienter under uppföljning för systemisk vaskulit genomfördes vaccination med PCV13 under pågående immunosuppressiv ”standard of care”-behandling. Antikroppssvaret hos patienter jämfördes med svaret efter immunisering av en grupp friska kontroller. Kvantitativt antikroppssvar var numeriskt något lägre hos patienter med cytostatikabehandling (främst ANCA-associerad vaskulit) och funktionalitet av antikroppar (s.k. opsonofagocytos) var nedsatt hos alla patienter jämfört med kontroller. Studien ger stöd för att pneumokockvaccination kan vara immunogent i patientgruppen trots pågående immunosuppressiv behandling.
Tidigare studier har visat att behandling med methotrexat (MTX) vid artritsjukdom nedsätter antikroppssvar efter pneumokockvaccination, men det har inte varit känt huruvida RA i sig påverkar vaccinsvaret. I delstudie III inkluderades patienter med RA och patienter med primärt Sjögrens syndrom (pSS) utan aktiv antireumatisk behandling, RA patienter med methotrexate (MTX) samt friska kontroller. Samtliga vaccinerades med en dos PCV13. Antikroppssvar vid RA och pSS utan antireumatisk behandling visade sig vara jämförbara med friska kontroller, medan opsonofagocytos var något nedsatt.
I delstudie IV jämfördes antikroppssvaret efter ”prime-boost”-vaccination (PCV13 + PPV23) med enbart PCV13 hos patienter med reumatisk sjukdom och friska kontroller. Det fanns tre behandlingsgrupper: (1) rituximab, (2) abatacept (modulerare av T-cellsaktivitet) och (3) konventionell antireumatisk behandling (cDMARD, främst MTX). Patienter med rituximab uppvisade som väntat kraftigt nedsatt antikroppssvar efter PCV13 och boosterdos PPV23 förbättrade inte svaret. Patienter med abatacept svarade något bättre på PCV13 och möjligen fanns en liten tilläggseffekt av PPV23. Däremot sågs hos patienter med cDMARD en tydlig förbättring av antikroppssvaret efter PCV13+PPV23 jämfört med singeldos PCV13.
Studierna understryker vikten av att RA patienter påbörjar vaccination före starten av immunosuppressiv behandling.
Delstudie V syftade till att undersöka effekten av MTX på cirkulerande B- och T-celler, och efter antigenstimulering med PCV13. Patienter med RA som planerades för start av MTX, utan aktiv behandling repsektive friska kontroller inkluderades. Flödescytometri användes för att analysera B- och T-cellsfenotyper. Alla immuniserades med en dos PCV13, men RA patienter fick vänta >6 veckor efter start av MTX innan vaccination gavs. Efter start av MTX sågs en minskning av Th17 celler. Efter immunisering sågs tydliga ökningar av plasmablaster och minnes-B-celler hos kontroller och RA-patienter utan behandling men ökningarna uteblev hos patienter med MTX. Vår tolkning är att MTX har effekter på både B- celler och T-celler, vilket kan påverka både antikroppssvar och minnescellbildning vid vaccination.
Delarbeten
1. Nived P, Jorgensen CS, Settergren B. Vaccination status and immune response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in asplenic individuals. Vaccine. 2015;33(14):1688-94.
2. Nived P, Nagel J, Saxne T, Geborek P, Jonsson G, Skattum L, et al. Immune response to pneumococcal conjugate vaccine in patients with systemic vasculitis receiving standard of care therapy. Vaccine. 2017;35(29):3639-46.
3. Nived P, Saxne T, Geborek P, Mandl T, Skattum L, Kapetanovic MC. Antibody response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine is not impaired in patients with rheumatoid arthritis or primary Sjogren's syndrome without disease modifying treatment. BMC Rheumatol. 2018;2:12.
4. Nived P, Jonsson G, Settergren B, Einarsson J, Olofsson T, Jorgensen CS, et al. Prime-boost vaccination strategy enhances immunogenicity compared to single pneumococcal conjugate vaccination in patients receiving conventional DMARDs, to some extent in abatacept but not in rituximab-treated patients. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):36.
5. Nived P, Pettersson A, Jonsson G, Bengtsson AA, Settergren B, Skattum L, et al. Methotrexate reduces circulating Th17 cells and impairs plasmablast and memory B cell expansions following pneumococcal conjugate immunization in RA patients. Sci Rep. 2021;11(1):9199.
Om avhandlingen
Författare: Per Nived
Handledare: Meliha C. Kapetanovic, Lunds universitet
Bihandledare: Göran Jönsson, Lunds universitet och Bo Settergren, Centralsjukhuset Kristianstad
Opponent: Vanda Friman, Göteborgs universitet
Disputationsdatum: 6 maj 2021