Avhandlingar och publikationer

On the prognostic value of theHerparin-binding protein in Sepsis

Publicerad 21 januari 2022

Jonas Tverring

Sammanfattning

Vad är sepsis?

Enligt ett konsensusmöte från 2016 bör sepsis teoretiskt definieras som en livshotande organdysfunktion orsakad av ett dysreglerat immunsvar mot en infektion. I praktiken fungerar sepsis-definitionen som ett samlingsbegrepp för all allvarlig infektionssjukdom. Sepsis drabbar ungefär 40 000 personer årligen i Sverige. Ungefär en fjärdedel av alla patienter med sepsis på sjukhus dör inom 90 dagar. Överlevare lider inte sällan av långtidskonsekvenser i form av kognitiva besvär och nedsatt funktionsgrad. Behandlingen av sepsis grundar sig på tidig och korrekt antibiotikabehandling och operation av eventuell infektionshärd samt organ-understödjande behandling såsom syrgas eller kärlsammandragande läkemedel. Mängden pengar som satsats på forskning om sepsis har varit liten de sista 50 åren jämfört med satsningarna inom hjärt-kärl- sjukdomar och cancer. Intresset för sepsis har dock växt bland beslutsfattare de sista åren i takt med att man klarlagt hur många som drabbas. År 2017 beslutade världshälsoorganisationen sig för att betrakta sepsis som en global hälsoprioritet. Kännedomen bland Sveriges befolkning om vad sepsis är har ökat från 21% år 2015 till 59% år 2021.

Varför denna avhandling?

Det finns flera kvarstående utmaningar för att optimera omhändertagande av patienter med sepsis. En avgörande utmaning är att tidigt prognostisera vilka individer som löper störst risk att drabbas av sepsis. På en akutmottagning bland personer med tecken på infektion är det ungefär en på fyra. Här finns en teoretisk potential för ett blodprov att underlätta identifieringen av den person som behöver stanna på sjukhus medan de andra kan gå hem. Koncentrationen av Heparin-bindande protein (HBP) kan på labbet mätas i ett sådant blodprov och har i flera tidigare studier visat sig ha mycket god träffsäkerhet för att avgöra vilka individer som löper störst risk att drabbas allvarligt av en infektion. Det är emellertid okänt hur pass träffsäker HBP är för att prognostisera ett allvarligt utfall bland individer utan misstanke om infektion. Det är vanligt att infektionsmarkörer mäts upprepat över flera dagar för att utvärdera om insatt behandlingen fungerar. Detta har tidigare inte studerats i tillräcklig utsträckning för HBP. Det övergripande syftet med de fyra delarbetena i denna avhandling är sammanfattningsvis att utvärdera HBP’s träffsäkerhet för att prognostisera allvarliga konsekvenser av en infektion bland patienter med, eller med risk för, sepsis, utifrån enstaka eller upprepade blodprov. Det förlängda syftet är att förbättra omhändertagandet av patienter med sepsis.

Vad visar avhandlingens fyra delarbeten?

I delarbete I visade sig inte HBP vara lika bra som CRP för att prognostisera utveckling av sepsis. Detta undersöktes bland 524 personer med och utan infektion som rekryterats vid fyra akutmottagningar i tre länder åren 2015 till 2016. Däremot presterade HBP bäst i att identifiera de individer som löpte risk för ett väldigt allvarligt utfall från sin infektion såsom död eller intensivvård.

Av delarbete II framgick att koncentrationen av HBP i blod vid ankomst till intensivvårdsavdelningen kan tillföra prognostiskt värde avseende utveckling av sepsis-relaterad akut njurskada utöver de riskfaktorer som redan är kända för den behandlade läkaren. Analysen gjordes på 511 deltagare som tidigare inkluderats i en finsk studie år 2011 till 2012. Resultaten antydde vidare att en förhöjd nivå av HBP var associerat med högre sjukdomsgrad och en positiv vätskebalans.

I delarbete III upptäcktes att koncentrationen av HBP ibland kan fördubblas eller halveras på bara fyra timmar under ett sjukdomsförlopp med septisk chock på intensivvårdsavdelningen. Undersökningen gjordes bland 24 personer som rekryterades under åren 2014 och 2016 till 2018 vid två sjukhus i Skåne. Blodprov togs var fjärde timme under tre dygn. Det visade sig också att nivån av HBP var relaterad till graden av funktionsnedsättning i hjärt- och kärlsystemet.

I delarbete IV studerades också upprepade mätningar av HBP, och koncentrationen visade sig även i denna undersökning ofta variera över tid. HBP mätt i 7 upprepade blodprov över 5 dagar på intensivvårdsavdelningen verkade också kunna tillföra ett litet prognostiskt värde, men var sannolikt av så pass liten storlek att det inte skulle anses kliniskt användbart. Analysen gjordes på 652 personer som ingick i samma finska studie som användes i delarbete II. Endast ett blodprov vid ankomst till intensivvårdsavdelningen tillförde inget motsvarande prognostiskt värde till redan kända riskfaktorer.

Vilken forskningsfrågeställning är viktigast framöver?

För att få ett tillförlitligt stöd för huruvida introduktionen av HBP i klinisk vardag medför en relevant förbättring för patienter med sepsis, eller med risk för sepsis, bör en randomiserad kontrollerad klinisk prövning genomföras.

Delarbeten i avhandlingen

I. Kahn F, Tverring J, Mellhammar L, Wetterberg N, Bläckberg A, Studahl E, Hadorn N, Kahn R, Nueesch S, Jent P, Ricklin ME, Boyd J, Christensson B, Sendi P, Åkesson P, Linder A. Heparin-Binding Protein as a Prognostic Biomarker of Sepsis and Disease Severity at the Emergency Department. Shock. 2019 Dec;52(6):e135-e145.

II. Tverring J, Vaara ST, Fisher J, Poukkanen M, Pettilä V, Linder A; FINNAKI Study Group. Heparin binding protein (HBP) improves prediction of sepsis-related acute kidney injury. Ann Intensive Care. 2017 Oct 18;7(1):105.

III. Tverring J, Nielsen N, Dankiewicz J, Linder A, Kahn F, Åkesson P. Repeated measures of Heparin-binding protein (HBP) and procalcitonin during septic shock: biomarker kinetics and association with cardiovascular organ dysfunction. Intensive Care Med Exp. 2020 Sep 10;8(1):51.

IV. Tverring J, Vaara ST, Torisson G, Fisher J, Poukkanen M, Nielsen N, Pettilä V, Linder A; FINNAKI Study Group. Added value of Heparin- binding protein in prognosticating 90-day survival in intensive care unit patients with sepsis. [Unpublished manuscript]. 2021.