Avhandlingar och publikationer

Mutations and migration:Molecular and epidemiological aspects ofHIV-1 in Sweden

Publicerad 18 november 2019

Emmi Andersson

Sammanfattning

Idag lever drygt 8 000 människor med HIV-diagnos i Sverige, och det senaste decenniet har omkring 450 nya fall per år rapporterats. Från HIV- epidemins mörka början har mycket ändrats; idag finns behandling som ger både effektiv antiviral effekt, god livskvalitet och hindrar infektionen från att föras vidare. Sen HIV-diagnos är dock ett problem i Sverige och kan ge sämre behandlingsresultat och större risk för överföring av infektionen. Mörkertalet av HIV i Sverige är okänt och bra metoder för att beräkna detta saknas. Läkemedelsresistens hos HIV är ett ökande problem globalt och därför av intresse att studera även i Sverige.

Den svenska HIV-epidemin har under årens lopp ändrat karaktär. På 80-talet var det främst individer med intravenöst drogmissbruk och män som har sex med män (MSM) som diagnosticerades med HIV. Idag har migration och resande stor betydelse för smittspridningen. 2018 var 75 % av individer med ny HIV-diagnos i Sverige födda i ett annat land. Heterosexuell smitta var vanligast, men även MSM med utländskt ursprung ökade. Allt fler av dem som rapporteras som nya fall i Sverige har redan fått diagnos, och i många fall även behandling, utomlands. Som resultat av den globala påverkan finns en stor variation av olika subtyper och rekombinanta former av viruset i Sverige.

Läkemedelsresistens hos HIV är ett stort problem globalt, framför allt i länder där virologisk monitorering under behandlingen och/eller resistensbestämning inte är möjlig, och där behandlingen under lång tid varit baserad på NNRTI-preparat med låg tröskel för resistensutveckling. Detta återspeglas hos individer med utländskt ursprung som diagnosticeras med HIV i Sverige. I Sverige är behandlingsresultaten för HIV
mycket bra, eventuell resistens kan oftast detekteras vid den rutinmässiga resistenstestning som görs på alla nya patienter och vägas in vid behandlingsval.

Syftet med avhandlingsarbetet har varit att utveckla och studera metoder för att bättre kunna avgöra hur länge en individ varit smittad med HIV-1, hur stort mörkertalet av HIV-1 i Sverige är samt att studera läkemedelsresistens vid HIV-1 diagnos i Sverige. I arbetet har den främsta datakällan varit InfCareHIV, det nationella kvalitetsregister som även är en forskningsdatabas. Tack vare att Sveriges infektionskliniker och mikrobiologiska laboratorier lägger in data finns där aktuell information om alla individer med HIV-diagnos i Sverige.

I det första delarbetet fann vi att genom att uppskatta viral diversitet från Sanger-sekvenser gjorda för resistensbestämning får man en indikation på om en HIV-infektion är ny (≤1 år) eller kronisk. Metoden är inte tillräckligt exakt för att använda på enskilda individer, men kan vara användbar i epidemiologiska studier.

I det andra arbetet studerade vi överförd läkemedelsresistens (TDR) hos 1713 individer med ny HIV-diagnos i Sverige 2010-2016. Vi fann en total prevalens av TDR på 7,1 % under perioden och en ökning av NNRTI-mutationer från 1,5 % 2010 till 6,2% 2016. Ökningen var relaterad till infektion och/eller ursprung i Afrika söder om Sahara.

I det tredje arbetet utvärderade vi två matematiska modeller för att uppskatta mörkertalet av HIV i Sverige. Slutsatsen blev att den svenska situationen med olika riskgrupper, relativt litet antal fall och stort inslag av migration är svår att modellera med existerande modeller, varför både utveckling av modeller och bättre data rörande migration behövs.

I det fjärde arbetet använde vi djupsekvensering (HTS) för att undersöka läkemedelsresistens vid diagnos (PDR) hos 224 individer med ny HIV-diagnos i Sverige 2017-2019. Vi inkluderade både naiva patienter och sådana med tidigare behandling utomlands. Metoden kan både identifiera och kvantifiera resistensmutationer från 1 % av den virala populationen. Vi fann resistensmutationer hos 49 % av de studerade individerna, och 18 % av patienterna hade nivåer ≥20%, vilket med dagens kunskap motsvarar kliniskt relevant resistens. Dessa fynd var huvudsakligen mutationer mot NNRTI-preparat och statistiskt korrelerade de med tidigare HIV-behandling respektive ursprung i Asien. Vi var särskilt intresserade av mutationer mot integrashämmare, som blivit allt viktigare globalt. Våra resultat gav inga hållpunkter för överförd eller förvärvad resistens, men hos 8 % av de studerade individerna fann vi relevanta integrashämmarmutationer i hos en mindre del av viruspopulationen.

Ingående arbeten

I. Andersson E, Shao W, Bontell I, Cham F, Cuong DD, Wondwossen A, Morris L, Hunt G, Sönnerborg A, Bertagnolio S, Maldarelli F, Jordan MR. Evaluation of sequence ambiguities of the HIV-1 pol gene as a method to identify recent HIV-1 infection in transmitted drug resistance surveys. Infect Genet Evol. 2013 Aug; 18:125-31. doi: 10.1016/j.meegid.2013.03.050.

II. Andersson E, Nordquist A, Esbjörnsson J, Flamholc L, Gisslén M, Hejdeman B, Marrone G, Norrgren H, Svedhem V, Wendahl S, Albert J, Sönnerborg A. Increase in transmitted drug resistance in migrants from sub-Saharan Africa diagnosed with HIV-1 in Sweden. AIDS. 2018 Apr 24; 32(7):877-884. doi: 10.1097/QAD.0000000000001763.

III. Andersson E, Nakagawa F, Van Sighem A, Axelsson M, Phillips AN, Sönnerborg A, Albert J. Challenges in modelling the proportion of undiagnosed HIV infections in Sweden. Euro Surveill. 2019 Apr; 24(14). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2019.24.14.1800203.

IV. Andersson E, Ambikan A, Brännström J, Aralaguppe S, Yilmaz A, Albert J, Neogi U, Sönnerborg A. High-throughput sequencing reveals a high prevalence of pre-treatment HIV-1 drug resistance in Sweden. Under review, AIDS.