Avhandlingar och publikationer

Deciphering protective immunity by multimodal mass spectrometry: Towards epitope-focused streptococcal vaccines

Publicerad 23 maj 2025

Di Tang

Sammanfattning

Grupp A streptokocker (GAS) är en bakterie som orsakar miljontals infektioner årligen, från lindriga infektioner med halsont till allvarliga och livshotande sjukdomar. Trots det betydande antalet infektioner som orsakas av GAS och det ökande hotet från antibiotikaresistens finns det ännu inget godkänt vaccin mot GAS. I denna avhandling har nya metoder utvecklats för att katalysera utvecklingen av nya vaccin samt för att bredda förståelsen av det komplexa samspelet mellan GAS och vårt immunsvar.

Avhandlingsarbetet fokuserar på ett toxin, streptolysin O (SLO), som utsöndras av GAS för att perforera och avdöda humana celler. SLO är också en lovande vaccinkandidat. I det första delarbetet i avhandlingen kunde en ny hittills okänd funktion av SLO påvisas. Förutom att lysera och avdöda humana celler kan SLO aktivera plasminogen till att ombildas till plasmin som bryter ner blodkoagel. Denna mekanism förhindrar att GAS infångas i vårt koagulationssystem, vilket gör det lättare för GAS att sprida sig i kroppen. Denna observation avslöjar en tidigare okänd funktion av SLO vilket fördjupar vår förståelse för de komplexa mekanismer som GAS använder sig av för att undvika vårt immunförsvar.

I delarbete två och tre kartlades samspelet mellan antikroppar och SLO vilket möjliggjorde identifiering av en proteinregion i SLO som är central för SLOs toxiska effekter. Antikroppar mot denna proteinregion slår ut SLOs toxiska funktioner vilket är målsättningen med ett effektivt vaccin. Med denna region som utgångspunkt använde vi sedan proteindesign för att utveckla an artificiell version av proteinregionen. Denna artificiella proteinregion placerades sedan på ett nanopartikelvaccin som framkallade stora mängder antikroppar i djurmodeller som kunde neutralisera SLOs toxiska egenskaper. I preliminära djurstudier gav nanopartikelvaccinet ett förbättrat skydd mot invasiva GAS-infektion jämfört med befintliga SLO-baserade vaccin.

I det sista delarbetet användes metoden för att identifiera liknande proteinregioner i pneumolysin, ett närbesläktat toxin som utsöndras av Streptococcus pneumoniae som också är en betydande humanpatogen. Detta fynd öppnar upp nya möjligheter att skapa framtida vaccin som skyddar mot flera olika bakteriearter samtidigt.

Sammanfattningsvis visar denna avhandling hur utvecklandet av nya analystekniker kan ge nya insikter i samspelet mellan bakterier och människor. Genom att utforska dessa interaktioner visar avhandlingsarbete på nya möjligheter att översätta nya fynd till lovande vaccinformuleringar vilket kan bidra till den framtida utvecklingen av säkra och effektiva vacciner mot streptokocker. Koncepten kan i framtiden användas för att undersöka motsvarande mekanismer i andra typer av bakterier.

Ingående delarbeten

I. Streptolysin O Accelerates the Conversion of Plasminogen to Plasmin. Tang, D., Khakzad, H., Hjortswang, E., Malmström, L., Ekström, S., Happonen, L., & Malmström, J. Nature Communications 15, p. 1-15 10212, November 2024

II. Multimodal Mass Spectrometry Identifies a Conserved Protective Epitope in S. pyogenes Streptolysin O. Tang, D., Gueto Tettay, C. A., Hjortswang, E., Ströbaek, J., Ekström, S., Happonen, L., Malmström, L., & Malmström, J. Analytical Chemistry 96, 22, p. 9060-9068, June 2024 III. An epitope-focused nanoparticle vaccine elicits improved immune protection against Streptococcus pyogenes. Tang, D., Chao, Y., Hjortswang, E., Ströbaek, J., Hultgren, L., Mohanty, T., Karlsson, C., Ekström, S., Happonen, L., Shannon, O., Malmström, L., & Malmström, J. (preliminary author list) Manuskript.

IV. Mapping the structural epitope landscape of pneumolysin reveals a broadly neutralising trans-species B-cell epitope. Tang, D., Kučinskaitė-Kodzė, I., Ströbaek, J., Gueto-Tettay, C. A., Simanavičius, M., Plečkaitytė, M., Hultgren, L., Håkansson, A.P., Malmström, L., Ekström, S., Happonen, L., & Malmström, J. (preliminary author list) Manuskript.

Kort om mig

Jag arbetar för närvarande som postdoktoral forskare vid Avdelningen för Infektionsmedicin vid Lunds universitet. Jag kom först till Sverige som kandidatstudent 2015 genom Linnaeus Palme International Exchange Programme, och min resa in i infektionsmedicin och proteomik började när jag återvände till Lund 2018. Det snabbt framåtskridande området av masspektrometri erbjuder spännande möjligheter att utforska mina intressen inom immunologi, metabolism och strukturell biologi, vilket inspirerar mig att bedriva banbrytande, högkvalitativ forskning. På min fritid tycker jag om musik, fotografering, action-rollspel samt att samla FREITAG-produkter och exklusiva statyer och sneakers.

 

DI TANG