Avhandlingar och publikationer

Antibiotic-Induced Damage on the Intestinal Microbiota and Treatment of Urinary Tract Infections Caused by ESBL- and Non-ESBL- Producing Bacteria

Publicerad 3 oktober 2025

Hanna Montelin, Uppsala Universitet

Sammanfattning

Urinvägsinfektioner utgör en allt större medicinsk utmaning på grund av ökad förekomst av resistenta bakterier. ESBL- producerande bakterier uppvisar ofta samtidig resistens mot flera andra vanliga antibiotikasorter (bl.a. ciprofloxacin och trimetoprim-sulfametoxazol) vilket försvårar valet av effektiva behandlingsalternativ.

På senare år har det kommit ett antal nya intravenösa antibiotika för behandling av allvarliga infektioner, men tillgången på effektiva orala antibiotika minskar successivt och ersätts inte av nya preparat. Det finns därför ett tydligt behov av ytterligare forskning för att öka kunskapen om hur vi ska använda tillgängliga antibiotika på bästa sätt. Målet är att optimera antibiotikas behandlingseffekt samtidigt som risken för biverkningar och resistensutveckling minimeras.

Tarmens mikrobiota har en viktig funktion för människans välmående. Rubbningar i detta ekosystem kan leda till direkta gastrointestinala symtom, så som Clostridium difficile-infektion, men har också visat sig ha betydelse för risken att drabbas av ett flertal kroniska kardiometabola och inflammatoriska sjukdomar. Det är väl känt att antibiotikabehandling påverkar vår mikrobiota, vilket kan bidra till långvariga rubbningar, ökad kolonisation med resistenta bakterier och spridning av resistensgener. För att minska risken för sådan negativ påverkan är det angeläget att i möjligaste mån välja antibiotika med liten påverkan på mikrobiotan. Dock är kunskapen om hur olika antibiotikapreparat påverkar mikrobiotan fortfarande begränsad. För att kunna utfärda välgrundade behandlingsrekommendationer krävs därför ytterligare studier.

Patienter som genomgår stamcellstransplantation på grund av hematologisk sjukdom utgör en särskilt sårbar grupp. De har en hög infektionsrisk pga. immunosuppression, vilket i kombination med frekventa sjukhusvistelser och behandling med bredspektrumantibiotika leder till uttalade störningar i mikrobiotan och en hög risk att drabbas av infektioner med resistenta bakterier. Tidigare forskning indikerar att mikrobiotans sammansättning kan påverka kliniskt utfall i denna patientgrupp, inklusive biverkningar (graft-versus-host disease) och överlevnad. I denna avhandling har vi undersökt behandlingseffekten av karbapenemsparande och smalspektrumantibiotika som behandling av urinvägsinfektion (arbete I, II) och utvärderat deras effekt på tarmens mikrobiota hos friska frivilliga och patienter med hematologisk sjukdom (arbete III, IV).

Arbete I syftade till att undersöka effekten av smalspektrumantibiotika (nitrofurantoin, pivmecillinam) vid behandling av nedre urinvägsinfektioner hos män. Våra resultat visar likvärdig behandlingseffekt av smalspektrumantibiotika jämfört med trimetopim vilket bekräftar rådande nationella behandlingsriktlinjer för nedre urinvägsinfektion hos män.

Arbete II var en prospektiv multicenterstudie som genomfördes i samarbete
med ett flertal sjukhus nationallt och syftade till att kartlägga hur urinvägsinfektion som orsakas av ESBL-producerande E. coli och Klebsiella spp. behandlas i Sverige. Vi undersökte samband mellan klinisk och mikrobiologisk utläkning med patientfaktorer, behandling och bakteriernas genetik. Behandling med karbapenem respektive piperacillin-tazobactam gav likvärdig klinisk utläkning. Piperacillin- tazobactam förefaller vara ett fullgott behandlingalternativ vid högdosbehandling om det inte ges till kritiskt sjuka patienter. ST131 hos E. coli och haemolysin var associerade med relaps inom tre månader och lägre mikrobiologisk utläkning i kontrollodling. Helgenomskevensering skulle kunna användas för individbaserad behandling och uppföljning när metoden blir mer tillgänglig inom rutinverksamheten.

I den randomiserad studie som utgör arbete III jämfördes effekten av vanliga orala urinvägsantibiotika (ceftibuten, ciprofloxacin, nitrofurantoin, pivmecillinam respektive trimetoprim-sulfametoxazol) på tarmens mikrobiota. För att kartlägga mikrobiotans sammansättning och de långsiktiga förändringarna under och upp till ett år efter behandling, användes nya sekvensbaserade metagenomiska metoder (shotgun-metagenomik) i kombination med traditionella odlingstekniker. Studien visade att behandling med ciprofloxacin orsakar betydligt mer omfattande och långvariga effekter (>1 år) på mikrobiotans sammansättning jämfört med övriga antibiotika i studien. Vår slutsats är att ciprofloxacinbehandling bör undvikas när alternativa antibiotika med likvärdig behandlingseffekt finns att tillgå.

I arbete IV studerades förändringar i tarmens mikrobiota hos patienter som genomgått stamcellstransplantation. Syftet var primärt att undersöka eventuella effekter av antibiotikabehandling och att utvärdera om störningar i mikrobiotan korrelerade med patienternas kliniska utfall. Resultaten från arbete IV bekräftade de fynd som presenterades i arbete III, där vi observerade en markant negativ påverkan på mikrobiotan vid oral behandling med ciprofloxacin. Dessa resultat kan vara relevanta i den pågående diskussionen om ciprofloxacins roll som profylax under den neutropena fasen efter stamcellstransplantation.

Våra data tyder på att sådan profylax kan medföra mer skada än nytta, då påverkan på mikrobiotan är betydande, samtidigt som tidigare studier inte har visat på någon påtaglig förbättring i kliniska utfall eller överlevnad hos dessa patienter. En rubbad mikrobiota vid inklusion (innan konditionering) var en signifikant prediktor för behov av intravenös antibiotikabehandling under neutropenifasen
pga. neutropen feber. Dessa fynd tyder på att analys av mikrobiotan kan användas som ett verktyg för att identifiera patienter med hög risk för bakteriella infektioner och bidra till en mer individualiserad övervakning och antibiotikabehandling i denna patientgrupp.

Avhandlingens första tre delarbeten har bidragit till en ökad förståelse för antibiotikas effekter vid behandling av urinvägsinfektion samt dess negativa påverkan på tarmens mikrobiota. Arbete III är unik i sin design eftersom den undersöker flera behandlingsalternativ för urinvägsinfektioner sida vid sida med nya sekvensbaserade metoder. Resultaten kan få en direkt påverkan på svenska och internationella behandlingsriktlinjer. De ligger också till grund för en nordisk, randomiserad behandlingsstudie som undersöker pivmecillinam (400 mg x 4) för behandling av febril urinvägsinfektion. Studien planeras att starta i slutet av 2025 och är finansierad av Vetenskapsrådet.

Ingående delarbeten

I. Montelin H, Forsman KJ, Tängdén T. Retrospective evaluation of nitrofurantoin and pivmecillinam for the treatment of lower urinary tract infections in men. PLoS One 2019;14:e0211098.

II. Montelin H, Camporeale A, Hallgren A, Angelin M, Hogvall J, Östholm Balkhed Å, Vading M, Giske CG, Tängdén Treatment, outcomes and characterization of pathogens in urinary tract infections caused by ESBL-producing Enterobacterales: a prospective multi- centre study. J Antimicrob Chemother. 2024.

III. Montelin H, Debelius JW, Sewunet T, Naas A, Järhult JD, Giske CG, Engstrand L, Tängdén T. Impact of nitrofurantoin, pivmecillinam, trimethoprim-sulphamethoxazole, ceftibuten and ciprofloxacin on the gut microbiome and resistome: a randomized controlled trial with healthy adults. Submitted.

IV. Montelin H, Hugerth LW, Debelius JW, Kinch A, Melhus Å, Cherif H, Engstrand L, Tängdén T. Antibiotic-in-duced microbiome changes in hematological patients undergoing stem cell transplantation: a prospective observational study. Submitted.

 

Kort om mig

Jag läste medicin vid Lunds universitet, gjorde AT inom Region Uppsala och ST på infektionskliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Sedan februari 2022 är jag specialist i infektionsmedicin. Numera bor jag i Göteborg tillsammans med min man och två barn och arbetar sedan februari 2025 på infektionskliniken på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

På min fritid är jag gärna ute i naturen där jag vandrar, löptränar, paddlar kanot eller åker skidor, ofta följt av en lång simtur i havet. Jag tycker också om att spela tennis och läsa böcker. Jag trivs egentligen bäst i rörelse, både fysiskt och intellektuellt, och därför tycker jag att forskning är väldigt stimulerande och roligt. Särskilt forskning med klinisk förankring, där resultaten kan leda till förändrade behandlingsrekommendation och bättre behandling av patienter. Under promoveringsakten i Uppsala lästes Karin Boyes dikt ”I rörelse” upp. Den har jag läst sedan jag var liten och jag kan inte annat än hålla med. För nog finns det mål och mening i vår färd – men det är vägen, som är mödan värd.