Avhandlingar och publikationer

Antibiotic concentrations in the ICU

Publicerad 23 maj 2025

Anna-Karin Smekal

Sammanfattning

Adekvat behandling av infektioner på intensivvårdsavdelningar (IVA) handlar dels om att ge korrekt antibiotika vid en viss bakteriell infektion, dels att uppnå tillräcklig koncentration av antibiotika i blodet för att avdöda orsakande bakterier. När PK/PD och MIC är i balans uppnås PK/PD-målen. I denna avhandling har vi undersökt strategier för optimering av antibiotikakoncentrationer, måluppfyllelse och dosering under de tre första dagarna av antibiotikabehandling på IVA med cefotaxim, piperacillin-tazobaktam och meropenem, tre av de mest använda antibiotikum på IVA i Sverige. För dessa tre betalaktamantibiotika önskar man att plasmakoncentrationen ska överstiga bakteriernas MIC-värde under 100% av doseringsintervallet.

I delarbete I undersökte vi hur stor andel av IVA-patienterna i en svensk multicenterstudie som uppnådde PK/ PD-målen, dvs hade adekvata antibiotikakoncentrationer, samt vilka patientfaktorer som påverkar risken för otillräcklig måluppfyllelse, dvs för låga antibiotikakoncentrationer i blodet. Vi fann vi att en hög andel (45%) av intensivvårdspatienterna inte nådde de uppsatta PK/PD-målen under de tre första viktiga dagarna av behandlingen när man använde de standardiserade MIC-mått i PK/PD som brukar användas i internationella studier utan hänsyn till de faktiskt orsakande bakteriernas MIC. Vi fann också att therapeutic drug monitoring (TDM) dvs koncentrationsmätningar av aktuellt antibiotika, redan på den första behandlingsdagen kan identifiera patienter som behöver högre individuella doser eller alternativ infusionsadministration. Yngre ålder, tecken på förhöjd renal utsöndring, behandling med cefotaxim, samt annat infektionsfokus än urinvägar identifierades som riskfaktorer för låg måluppfyllelse där tidig koncentrationsbestämning med TDM är önskvärt.

I delarbete II undersöktes MIC-parameterns roll och betydelse i PK/PD-beräkningar av måluppfyllelse vid behandling med betalaktamer med fokus på att se hur måluppfyllelsen påverkas när man tar hänsyn till de faktiskt orsakande bakteriernas MIC. För varje antibiotika/bakterie-kombination finns en MIC-parameter som kallas MICECOFF. Det motsvarar det MIC-värde som avgränsar stammar av aktuell bakterie som har, respektive saknar, resistensmekanismer mot aktuellt antibiotika. I både PK/ PD-studier av måluppfyllelsen på IVA och vid TDM i klinisk praxis har dock av tradition en annan MIC-parameter kallad MICWCS ofta använts, vilket reflekterar ett ”worst-case-scenario” motsvarande en infektion orsakad av den bakterie som har högst tänkbara behandlingsbara MICECOFF för antibiotikapreparatet i fråga. Delarbete II visar att denna användning överskattar andelen patienter som inte når behandlingsmålen dvs underskattar den faktiska måluppfyllelsen med konsekvensen att man bl. a riskerar att ge onödigt höga doser betalaktamantibiotika med potentiell risk för toxicitet. Istället bör man använda MICECOFF baserat på odlingsfynd eller på den bakterie man bedömer är den mest sannolika orsaken till infektionen. Detta är en mycket viktig slutsats för behandling med betalaktamer på IVA, men även för design av framtida studier. Användningen av felaktigt för höga MIC-värde kan också vara en del av förklaringen till att man hittills i PK/PD-studier på IVA-patienter behandlade med betalaktamer i liten grad har visat någon korrelation mellan låg måluppfyllelse och dödlighet.

I studie III utvärderades infusionsstrategins påverkan på måluppfyllelse i ACCIS-cohorten samt risken för toxicitet. Samma dos av en specifik betalaktam gavs i kort, förlängd eller kontinuerlig infusion. I prediktionerna använde vi oss av två olika MIC-nivåer motsvarande samhällsförvärvade respektive sjukhusförvärvade infektioner. Andelen patienter som nådde de uppsatta PK/PD-målen i det samhällsförvärvade scenariot, motsvarande MICECOFF för de vanliga primärpatogenerna, var höga oavsett infusionstyp, vilket indikerar att kort standardinfusion är tillräcklig för de flesta samhällsförvärvade infektionerna, med undantag för infektioner med S. aureus som behandlas med cefotaxim. I det sjukhusförvärvade infektionsscenariot motsvarande meropenem eller piperacillin-tazobaktambehandlade infektioner med P. aeruginosa, var korta standardinfusioner otillräckliga och rutinmässig användning av förlängd eller kontinuerlig infusion att föredra. I scenariot med cefotaxim vid S. aureus-infektion var måluppfyllelsen låg oavsett infusionsstrategi, vilket indikerar att högre daglig dos än 6 g, tex 2 g x 4 krävs för optimal behandling. Kontinuerlig infusion kan leda till onödigt höga antibiotikakoncentrationer, men fastställda gränsvärden för toxicitet saknas varför framtida studier behövs. Inte minst är neurotoxicitet en nyligen uppmärksammad form för toxicitet som kan ha underskattats, eftersom man hittills i ringagrad systematiskt kartlagt detta. Neurotoxicitet kan bland annat orsaka myoklonier, konfusion, nedsatt medvetandegrad eoch kramper. Med tanke på pågående diskussion om värdet av kontinuerliga infusioner ger denna studie, som beskriver vinster och risken med olika administrationsstrategier, central information. TDM redan dag 1 och/eller dagliga neurologiska utvärderingar av patienterna på IVA för att identifiera tecken på neurotoxicitet är sannolikt av stor vikt för enheter som implementerar förlängda infusionsstrategier för att identifiera patienter i riskzonen att erhålla höga, potentiellt toxiska antibiotikakoncentrationer.

I delarbete IV visar vi att hos IVA-patienter som redan behandlas med gentamicin, kan användningen av uppmätta gentamicinkoncentrationer omvandlade till gentamicin clerarance vara en lovande markör för njurfunktion hos IVA-patienter i en tidig fas av allvarlig infektion där dagens njurfunktionsmarkörer kreatinin respektive cystatin C inte fungerar tillfredsställande. Den kliniska implikationen skulle vara att förbättra skattningen av njurfunktionen i initial fas på IVA och därmed förbättra doseringen av samtidigt givna övriga renalt utsöndrade läkemedel som tex betalaktamer.

Individualiserad betalaktambehandling utifrån misstänkt eller bekräftad orsakande bakteries MICECOFF på IVA gäller även vid val av infusionsstrategi för att i möjligaste mån minimera risken för biverkningar och toxicitet. Ur ett svenskt perspektiv är en av slutsatserna att den begränsade tillgången till laboratorier som kan utföra koncentrationsbestämningar av betalaktamer, TDM, bekymmersam, för att uppnå optimerad och säker dosering av betalaktamer på IVA. I dagsläget är det endast fyra av landets universitetssjukhus som tillhandahåller analyserna varför svarstiderna för IVA-avdelningar utanför dessa enheter blir långa.

Ingående delarbeten

I. Smekal AK, Furebring M, Eliasson E, Lipcsey M. Low attainment to PK/ PD-targets for β-lactams in a multi-center study on the first 72 h of treatment in ICU patients. Sci Rep. 2022 Dec 19;12(1):21891. doi: 10.1038/s41598-022-25967-9. PMID: 36535989; PMCID: PMC9763385.

II. Smekal AK, Furebring M, Lipcsey M, Giske CG. Swedish multicentre study of target attainments with β-lactams in the ICU: which MIC parameter should be used? J Antimicrob Chemother. 2023 Dec 1;78(12):2895-2901. doi: 10.1093/jac/dkad327. PMID: 37897332; PMCID: PMC10689903.

III. Smekal AK, Swartling M, Furebring M, Giske CG, Jönsson S, Lipcsey M, Nielsen EI. Short, extended and continuous infusion of β-lactams: predicted impact on target attainment and risk for toxicity in an ICU patient cohort. J Antimicrob Chemother. 2025 Mar 3;80(3):876-884. doi: 10.1093/jac/dkaf013. PMID: 39847494; PMCID: PMC11879237.

IV. Smekal, AK., Swartling, M., Nielsen, E.I., Furebring, M., Lars- son, A.O. Can gentamicin concentrations be used to estimate glomerular filtration rate in intensive care unit patients? Manuskript.

Kort om mig

Jag läste medicin i Uppsala, gjorde AT i Gävle, jobbade på Internmedicin i Mora innan jag återvände till Uppsala och gjorde en ST i Infektionsmedicin. 2011 blev jag färdig specialist på Infektionskliniken i Karlstad och under de kommande åren hade jag mycket kontakter med läkarna på Klinisk Mikrobiologi som infektionskonsult på IVA vilket ledde till att jag värvades till en ST där och blev dubbelspecialist 2016. Numera bor jag i Uppsala med mina två söner och jobbar på Klin Mikrobiologi, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna där jag är huvudansvarig för diagnostiken av multiresistenta bakterier på Hygienlab. Sedan 2018 sitter jag i NordicAST och sedan 2024 i RAF. I min avhandling har kunskaperna från mina två specialiteter verkligen fått samverka och utmanas på ett fantastiskt roligt sätt!

I övrigt älskar jag att träna, läsa böcker och att vara ute i naturen och lyssna på fåglar, vind och skog. Allra helst vid sommarhuset vid sjön Flaten i Kalmar län där mina batterier laddas allra bäst.

ANNA-KARIN SMEKAL