Avhandlingar och publikationer

Alphaherpesvirus infectionof the central nervous system – Biomarkers, diagnostics andantiviral therapy

Publicerad 18 juni 2021

Johan Alfredsson Lindström

Sammanfattning

HERPESVIRUSINFEKTIONER ÄR VANLIGA i hela världen. Typiska manifestationer är munsår orsakade av herpes simplexvirus typ 1 (HSV-1), genitala lesioner orsakade av herpes simplexvirus typ 2 (HSV-2) och vattkoppor samt bältros orsakade av varicella-zostervirus (VZV). Dessa virus persisterar i nervceller, och kan reaktiveras senare i livet. I ovanliga fall orsakar de infektion i centrala nervsystemet (CNS), bland annat hjärninflammation, hjärnhinneinflammation och ansiktsförlamning. I denna avhandling undersöks flera kliniska aspekter av herpesvirusinfektion i CNS, från diagnostik till behandling och prognos.

I delarbete I studerades utvalda biologiska markörer i ryggmärgsvätska hos 28 patienter med ansiktsförlamning orsakad av VZV. Målet var att undersöka vilka mönster dessa biomarkörer uttrycktes i och om det gick att koppla nivåer av biomarkörer till prognos i form av kvarvarande ansiktsförlamning. Vi fann tecken till nervskada och aktiverade stödjeceller, men vi kunde inte påvisa någon koppling mellan biomarkörer och restsymtom. Ansiktsförlamning kan också orsakas av den fästingburna bakterien borrelia, som ibland är svår att diagnosticera.

I delarbete II undersökte vi om biomarkören CXCL13 är användbar för att skilja mellan patienter med ansiktsförlamning orsakad av borrelia och VZV, då denna markör tidigare visats kraftigt förhöjd i ryggmärgsvätska vid just borrelia i CNS. I vår studie var CXCL13 på gruppnivå klart högre hos patienter med borrelia, men med överlapp i koncentrationer hos patienter med VZV-infektion. Detta kan innebära tolkningssvårigheter, särskilt om nivåerna är lågt till måttligt förhöjda, och metoden bör användas med försiktighet.

I delarbete III utvärderades en ny metod för att upptäcka virus och bakterier i ryggmärgsvätska, en kommersiell snabb-PCR (FilmArray) som ger svar på 14 olika analyser inom en timme. Denna jämfördes med etablerade metoder och om resultaten inte stämde överens studerades patientjournaler för att fastställa vilken metod som mest sannolikt gav rätt svar. Analyserna gjordes på 4199 ryggmärgsvätskeprover från patienter med misstänkt CNS-infektion, och snabb-PCR-metoden presterade över lag bra, även om den inte lyckades detektera 21 fall av virus och rapporterade 20 falskt positiva svar. Mest oroande var tre missade fall av HSV-1, som kan vara orsak till dödlig hjärninflammation, och vid hög misstanke om sådan infektion bör de etablerade metoderna användas även om snabb-PCR är negativ.

I delarbete IV undersöktes hur olika faktorer påverkar fördelningen av det antivirala läkemedlet aciklovir och dess nedbrytningsprodukt CMMG i blod och ryggmärgsvätska. Hos 21 patienter med akut CNS-infektion påverkades koncentrationerna i ryggmärgsvätska av flera faktorer: njurfunktion, läkemedelsdos, vikt och skada på blodhjärnbarriären. Fyra patienter utvecklade neuropsykiatriska symptom, en biverkan som tidigare beskrivits tillsammans med höga koncentrationer av CMMG vilket dessa patienter hade. Våra fynd indikerar ett behov av ökad uppmärksamhet på neuropsykiatriska biverkningar och individuella överväganden vid val av behandlingsdos.

Delarbeten:

I. Lindström J, Grahn A, Zetterberg H, Studahl M. Cerebrospinal fluid viral load and biomarkers of neuronal and glial cells in Ramsay Hunt syndrome. Eur J Neurosci. 2016 Dec;44(11):2944-2949. doi: 10.1111/ejn.13403. Epub 2016 Oct 1. PMID: 27643680.

II. Lindström J, Bremell D, Grahn A, Blennow K, Zetterberg H, Studahl M. CXCL13 in patients with facial palsy caused by varicella zoster virus and Borrelia burgdorferi: a comparative study. Diagn Microbiol Infect Dis. 2020 Sep;98(1):115095. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2020.115095. Epub 2020 May 30. PMID: 32610209.

III. Lindström J, Elfving K, Lindh M, Westin J, Studahl M. Assessment of the FilmArray ME panel in 4199 consecutively tested cerebrospinal fluid samples. Clin Microbiol Infect. 2021 May 17:S1198-743X(21)00256-1. doi: 10.1016/j.cmi.2021.05.017. Epub ahead of print. PMID: 34015534.

IV. Lindström J, Helldén A, Lycke J, Grahn A, Studahl M. An unexpectedly high occurrence of aciclovir-induced neuropsychiatric symptoms in patients treated for herpesvirus CNS infection: a prospective observational study. J Antimicrob Chemother. 2019 Dec 1;74(12):3565-3572. doi: 10.1093/jac/dkz357. PMID: 31504577